半导体聚合物纳米诊断与治疗剂的设计及其抗肿瘤/抗菌应用的研究

半导体聚合物纳米诊断与治疗剂的设计及其抗肿瘤/抗菌应用的研究

几百以来,癌症一直是全人类健康的主要威胁之一。全世界众多研究者一直致力于开发准确、快速有效的诊断治疗手段来治疗癌症。纳米诊疗剂(Nanotheranostics)是指纳米技术和诊疗一体化策略相结合的新型治疗试剂,在癌症治疗过程中,纳米诊疗剂不仅可以利用成像等诊断方法实时监测纳米药物的治疗过程,反馈治疗效果,其自身还具有对疾病的治疗作用,对于增强临床治疗效果和减小治疗过程中的副作用具有重要的意义。目前,针对癌症的纳米诊断治疗试剂主要包括无机材料(石墨烯、金纳米粒子等)、有机小分子(吲哚菁绿、普鲁士蓝等),无机材料潜在的细胞毒性和有机小分子较差的光稳定性限制了其进一步的应用。近年来,半导体聚合物纳米材料因其结构的多样性、优异的生物相容性和优良的光学性能在化学、光电子学和生物医学领域显示出广阔的应用前景。本论文利用不同的设计策略制备了一系列智能响应型半导体聚合物纳米诊疗平台,并将其应用于癌症诊疗和抗菌应用中,取得了显著的效果,本文主要研究内容如下:1、p H/光响应半导体聚合物纳米粒子用于肿瘤化学/光热协同治疗我们设计了一种p H/光热多重刺激响应型的三嵌段聚合物PSNi AA,利用共沉淀法将其掺杂入半导体聚合物PDPP3T纳米粒子,并完成了抗癌药物DOX的成功负载,构建了p H/光多刺激响应型智能纳米诊疗剂PDPP3T@PSNi AA-DOX NPs。我们采用透射电子显微镜(TEM)和激光动态光散射仪(DLS)对诊疗剂的形貌进行表征,并利用紫外吸收光谱仪和红外热像仪对其光热性能及光稳定性进行表征。研究表明,该纳米诊疗剂结构稳定,尺寸比较均一,具有优异的光热性能,与小分子光热治疗剂ICG相比,具有更加优良的抗光漂白性。同时,PSNi AA的包覆使诊疗剂拥有较强的药物负载能力,其载药率达到了24.1%,保证了该诊疗剂在后续化学治疗中的应用潜力。进一步对PDPP3T@PSNi AA-DOX NPs的体外药物刺激响应释放行为进行了系统的研究,结果表明该纳米诊疗剂在酸性条件下通过激光照射可以显著增强其药物释放效率,证明了其多重刺激响应释放药物的能力。该诊疗剂在光声成像的指导下,在给药后特定的时间对裸鼠模型的肿瘤进行了治疗,取得了出色的化学/光热治疗协同治疗的效果。2、半交联互穿网络型半导体聚合物纳米诊疗平台的构建及抗肿瘤应用我们提出一种基于半互穿网络技术合成聚合物纳米粒子的策略,在交联剂BMOD的作用下,环境敏感型嵌段NIPAM和AA寡聚物链与半导体聚合物PDPP3T链穿插交联,制备出具有高稳定性和尺寸可控的多刺激响应型半导体聚合物纳米诊疗剂PDPP3T@PNIPAMAA IPNs。以DLS和TEM测试手段对不同反应时间纳米粒子的尺寸和分散性进行了表征观察。结果表明,通过改变原位半互穿网络聚合反应时间可以达到调控纳米粒子尺寸的目的。同时反应得到纳米粒子尺寸均一,在反应时间为1 h时,其尺寸PDI为~0.037,远小于现有纳米沉淀法制备得到的有机纳米粒子。紫外荧光光谱数据表明,PDPP3T@PNIPAMAA IPNs可以稳定存在于乙醇、四氢呋喃等有机溶剂中。将其溶解于水溶液中储存30天后,其尺寸和光学性能也没有明显改变,说明PDPP3T@PNIPAMAA IPNs具有优异的胶体稳定性。进一步将PDPP3T@PNIPAMAA IPNs作为药物载体负载化疗药DOX,该体系对于化疗药物阿霉素的负载率达到92.64%。同时体系中半导体聚合物的光声信号能够实时监控诊疗剂在肿瘤部位的富集情况,在近红外光激发下,通过化疗药物的精准释放和肿瘤部位的局部升温,实现光声图像指导下的肿瘤精准治疗。3、季铵盐型半导体聚合物抗菌剂的制备及其抗菌性能研究我们设计了一种季铵盐型抗菌材料,利用半交联互穿的合成策略,巧妙地将DMAEMAQ季铵盐骨架和NIPAM嵌段掺杂到半导体聚合物PDPP3T纳米粒子中,成功制备了以半导体聚合物作为光热试剂的季铵盐型联合抗菌剂(PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ)IPNs)。利用TEM、DLS对该抗菌剂的尺寸等特性进行了表征,结果表明,该抗菌剂尺寸均一,分散性良好。利用热成像仪对其光热性能进行了研究,验证了该抗菌体系内光热抗菌单元的优良性能。分别利用金黄色葡萄球菌和大肠杆菌对该抗菌剂的抗菌效果进行了评估,在较低材料浓度(10μg/m L)和激光功率密度(0.6 W/cm2)的条件下,该抗菌剂仍显示出优异的杀菌性能。进一步对PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ)IPNs抗菌剂的抗菌机理进行研究,证明该抗菌剂是在近红外激光照射下,通过破坏细菌细胞壁和细胞外膜的方法杀死细菌,从而达到杀菌抑菌的目的。

基本信息

题目半导体聚合物纳米诊疗剂的设计及其抗肿瘤/抗菌应用研究
文献类型博士论文
作者许煜
作者单位南京邮电大学
导师汪联辉,鲍碧清
文献来源南京邮电大学
发表年份2020
学科分类医药卫生科技
专业分类肿瘤学
分类号R730.5
关键词近红外,半导体聚合物,药物递送,光热治疗,半交联互穿网络结构,抗菌
总页数:113
文件大小:10421K

论文目录

摘要
Abstract
专用术语注释表
第一章 绪论
  1.1 引言
  1.2 半导体聚合物纳米材料的结构和制备方法
    1.2.1 半导体聚合物纳米材料的结构
    1.2.2 半导体聚合物纳米材料的制备方法
  1.3 半导体聚合物纳米粒子的功能化修饰
    1.3.1 两亲性聚合物修饰
    1.3.2 直接功能化法
  1.4 半导体聚合物纳米粒子的生物应用
    1.4.1 生物检测应用
    1.4.2 生物成像应用
    1.4.3 药物递送
    1.4.4 光动力治疗
    1.4.5 光热治疗
    1.4.6 联合治疗
    1.4.7 抗菌应用
  1.5 本论文的设计思路以及研究内容
第二章 pH/光响应半导体聚合物纳米粒子用于肿瘤化学/光热协同治疗
  2.1 引言
  2.2 实验部分
    2.2.1 原料和试剂
    2.2.2 仪器和表征
    2.2.3 原料纯化
    2.2.4 PDPP3T的合成
    2.2.5 PSNiAA嵌段聚合物的合成
    2.2.6 PDPP3T@PSNiAA NPs的制备
    2.2.7 PDPP3T@PSNiAA NPs的药物负载
    2.2.8 PDPP3T@PSNiAA-DOX NPs光热性能研究
    2.2.9 PDPP3T@PSNiAA-DOX NPs药物释放行为研究
    2.2.10 生物相容性评估
    2.2.11 体外抗肿瘤活性研究
    2.2.12 光声成像性能研究
    2.2.13 肿瘤裸鼠模型建立
    2.2.14 体内抗肿瘤活性研究
  2.3 结果与讨论
    2.3.1 PDPP3T@PSNiAANPs的制备和理化性质表征
    2.3.2 PDPP3T@PSNiAA-DOX NPs的光热性能研究
    2.3.3 PDPP3T@PSNiAA-DOX NPs的光声成像性能研究
    2.3.4 PDPP3T@PSNiAA-DOX NPs药物释放行为研究
    2.3.5 生物相容性评估及体外抗肿瘤活性研究
    2.3.6 体内抗肿瘤性能研究
    2.3.7 体内安全性评估
  2.4 本章小结
第三章 半交联互穿网络型半导体聚合物纳米诊疗平台的构建及抗肿瘤应用
  3.1 引言
  3.2 实验部分
    3.2.1 原料和试剂
    3.2.2 仪器和表征
    3.2.3 原料纯化
    3.2.4 PDPP3T NPs的制备
    3.2.5 PDPP3T@PNIPAMAAIPNs半交联互穿网络结构的构建
    3.2.6 PDPP3T@PNIPAMAAIPNs的胶体稳定性研究
    3.2.7 PDPP3T@PNIPAMAA-DOX IPNs的药物负载及释放行为研究
    3.2.8 PDPP3T@PNIPAMAAIPNs的光热性能研究
    3.2.9 生物相容性评估
    3.2.10 体外抗肿瘤活性研究
    3.2.11 肿瘤裸鼠模型建立
    3.2.12 PDPP3T@PNIPAMAAIPNs的光声性能研究
    3.2.13 体内抗肿瘤活性研究
  3.3 结果与讨论
    3.3.1 PDPP3T@PNIPAMAAIPNs的可控制备和生长机制研究
    3.3.2 PDPP3T@PNIPAMAAIPNs的胶体稳定性评估
    3.3.3 PDPP3T@PNIPAMAAIPNs的光热性能和光声成像能力研究
    3.3.4 药物释放行为研究
    3.3.5 生物相容性评估及体外抗肿瘤活性研究
    3.3.6 体内抗肿瘤活性研究
    3.3.7 体内安全性评估
  3.4 本章小结
第四章 季铵盐型半导体聚合物抗菌剂制备及其抗菌性能研究
  4.1 引言
  4.2 实验部分
    4.2.1 原料和试剂
    4.2.2 仪器和表征
    4.2.3 原料纯化
    4.2.4 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs多功能抗菌剂的制备
    4.2.5 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs的光热性能研究
    4.2.6 生物相容性评估
    4.2.7 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs的光热/季铵盐联合抗菌行为研究
    4.2.8 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs对细菌细胞壁渗透性的影响
    4.2.9 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs对细菌细胞膜渗透性的影响
  4.3 结果与讨论
    4.3.1 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs的制备和理化性质表征
    4.3.2 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs的光热性能研究
    4.3.3 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs的生物相容性评估
    4.3.4 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs的光热/季铵盐联合抗菌性能研究
    4.3.5 PDPP3T@P(NIPAM-DMAEMAQ) IPNs抗菌机理研究
  4.4 本章小结
第五章 总结与展望
  5.1 总结
  5.2 展望
参考文献
附录1 重要产物核磁及GPC曲线图
附录2 攻读博士学位期间撰写的论文
附录2 攻读博士学位期间申请的专利
附录3 攻读博士学位期间参加的科研项目
致谢

参考文献

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